A pequena cidade de Gunnison, no Estado americano do Colorado, é o local em que uma nave alienígena cai. Depois do acidente, a comunidade é tomada por criaturas estranhas, que aproveitam as fraquezas humanas para se procriar na Terra. Não demora para que tudo esteja tomado pela nova ameaça.

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Na tentativa de combater os monstros e defender os cidadãos estão policiais e civis, entre eles Morales, Dallas e Kelly. Eles tentam fazer de tudo para tirar a população do meio do fogo cruzado entre Alien e Predador, duas criaturas assustadoras que colocam em xeque todos os habitantes da comunidade.

Bastante criticado pela imprensa internacional, Alien Vs. Predador II retoma a narrativa do filme lançado em 2004. O filme marca a estréia da dupla Colin e Greg Strause na direção de longas. Anteriormente, os irmãos já haviam feito os efeitos visuais de filmes como Quarteto Fantástico 2 e 300.