Ensaio Sobre a Cegueira é baseado no livro de mesmo nome do vencedor do Nobel de literatura, o português José Saramago. Apesar de ser tratado como uma produção hollywoodiana, o filme não tem participação estadunidense, apenas de Brasil, Japão e Canadá. A maioria das cenas de exterior foram feitas em São Paulo, por causa do diretor Fernando Meirelles, e em Montevidéu, terra natal do diretor de fotografia, César Charlone. O roteiro foi adaptado por Don McKellar, que no filme aparece como o ladrão que rouba o primeiro cego.

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Na narrativa, um homem está dirigindo seu carro em uma grande metrópole quando percebe algo estranho em seus olhos. Sem nenhum motivo, ele ficou cego de uma hora para outra. Sua cegueira, diferente do normal, é branca. Apavorado, o homem volta para casa com a ajuda de alguns pedestres e pede à sua esposa que o leve urgentemente ao oftalmologista. Lá, o médico (Mark Ruffalo) constata que nada há de errado com a visão do paciente, apesar dos estranhos sintomas.

No dia seguinte, porém, a maioria das pessoas que teve algum contato com aquele homem fica cega, inclusive o próprio médico. A ministra da saúde (Sandra Oh), sem entender o fenômeno da epidemia de cegueira branca tenta acalmar a população, enquanto o governo toma medidas para conter os infectados, que ficam em quarentena em um grande hospital abandonado. Apenas uma pessoa naquele lugar consegue enxergar, a mulher do médico (Julianne Moore), que tenta esconder sua vantagem, apesar de fazer o máximo para ajudar a todos.

Com o avanço da doença, o local fica cada vez mais cheio. A comida começa a faltar e a sujeira toma conta dos quartos e corredores. A convivência vai tornando nítida a personalidade e o lado mais sombrio dos internos, principalmente do auto-denominado Rei da Ala 3 (Gael Garcia Bernal), que decide tomar conta de toda a alimentação, cobrando a quem não quiser morrer de fome. Quando ninguém mais tem condições de pagar para comer, os homens da Ala 3 decidem que darão alimento em troca de favores sexuais. A partir de então, a mulher do médico percebe que deve tomar uma atitude.