Peter Parker chega à fase adulta, cheia de conflitos, crises e pressões. Está estafado: tenta dar conta do trabalho como entregador de pizzas (e como fotógrafo freelancer do Aranha), dos estudos, precisa cuidar da tia velhinha e ainda salvar o mundo - tudo ao mesmo tempo. De todas as suas atividades, a única que consegue desenvolver direito mesmo - e sem trapalhadas - é ser herói. O excesso de obrigações coloca em risco o amor (que ele havia renunciado anteriormente, sem muita certeza) que sente por Mary Jane. Ela, cansada de esperar, decide dar um rumo definitivo em sua vida e se casar com outro.

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Cheio de tanta pressão e de viver solitário, Parker resolve desistir de combater o crime e a violência; afinal, são muitas desilusões, uma atrás da outra. Mas eis que surge um novo vilão, o Doutor Octopus (Alfred Molina). Trata-se de um cientista reconhecido que sofre um acidene em um de seus projetos e acaba se transformando numa criatura com quatro garras poderosíssimas. Sua força maligna é usada para conseguir a matéria-prima para terminar seu experimento, por meio de um acordo com o milionário filho de um antigo inimigo do Homem-Aranha, que deseja vingar a morte do pai.

Homem-Aranha 2 mostra como pesam as responsabilidades do poder, e como ele obriga aquele que o detém a fazer escolhas e abrir mão de coisas que realmente deseja. O filme abandona definitivamente a fase adolescente do herói (deslumbrado com as descobertas) e embarca nos conflitos e pressões comuns ao mundo adulto que chegam até a afetar a saúde e o bem-estar das pessoas (em alguns momentos, até os poderes do herói chegam a falhar...). As cenas de luta da continuação não deixam nada a desejar ao primeiro filme, pelo contrário: mostram mais ação e até um pouco de realismo em meio aos efeitos especiais. Também destacam as limitações do Aracnídeo. Um porém: quem admirava o esforço do Aranha em manter intacta sua identidade secreta, pode ficar um pouco frustrado ao vê-lo revelando o rosto em vários momentos do longa.