Depois de cometer um pequeno crime nos anos 20, John Dillinger (Johnny Depp) é preso e passa nove anos em um presídio de Indiana. O tempo é o suficiente para que ele conheça alguns dos principais ladrões de bancos da região. Logo que sai da prisão, Dillinger arma um plano de fuga para seus amigos. Em pouco tempo, o grupo comete grandes assaltos e John fica conhecido como uma espécie de Robin Hood americano, já que ele só rouba bancos, que são considerados pela população os responsáveis pela grande depressão de 29.

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Tornando-se cada vez mais conhecidos pelos seus crimes, principalmente na região de Chicago, Dillinger e sua gangue passam a ser considerados Inimigos Públicos, e a prisão deles torna-se prioridade. Famoso por ter matado um grande bandido, o agente Melvin Purvis (Christian Bale) é designado como o responsável na cidade pela agência de investigações, comandada por J. Edgar Hoover, com a missão de pôr fim às ações de John. Sabendo que não será fácil capturar o bandido, ele toma como pessoal esta busca.

Em um dos raros momentos de descontração dos criminosos, Dillinger conhece Billie Frechette (Marion Cotillard). Apesar de ser uma moça humilde, filha de uma indígena e um francês, a jovem atrai a atenção do ladrão. Mesmo vivendo uma vida de riscos e aventuras, John quer estar sempre ao lado da amada, mas passa a ser cada vez mais perseguido por Purvis e seus policiais. A obsessiva caçada aos gângsteres de Chicago, e os crimes que estes cometem em outros estados, fazem com que a agência de Hoover se converta no primeiro serviço federal de investigações dos EUA, o FBI.

Baseado no livro Public Enemies: America's Greatest Crime Wave and the Birth of the FBI, de Brian Burrough, Inimigos Públicos conta a história real de um dos mais procurados bandidos dos EUA, um dos responsáveis pela necessidade de criar o FBI. Dillinger foi uma figura notória, chegando a ter diversos personagens da literatura e do cinema inspirados em sua vida. O diretor, Michael Mann, queria filmar a adaptação do livro de Burrough há algum tempo, e em 2004 chegou a cogitar Leonardo DiCaprio para o papel principal.