Como sempre, os mutantes não conseguem ser aceitos pela sociedade dos humanos. Os renegados enfrentam agora a "cura" para a mutação genética, criada pelo industrial bilionário Warren Worthington II, pai de Anjo (Ben Foster). Warren nunca conseguiu aceitar que o filho tivesse asas e, por isso, se dedicou a encontrar um atídoto para o que ele acredita ser uma doença.

Com isso, mais uma vez, as idéias dos poderosos Xavier (Patrick Stewart) e Magneto (Ian McKellen) os colocam em conflito. Do lado da tolerância ou da dominação dos poderosos, eles terão de decidir se lutarão para manter o que os fazem únicos ou se aceitam a humanização.

• Confira quais são as estreias da semana nos cinemas
• Veja os filmes que estão em cartaz

Apesar de uma guerra estar próxima a estourar, os X-Men têm outras preocupações. Detentora de um poder incalculável, Jean Grey (Famke Janssen) renasce evoluída e possuída pela Fênix Negra, sua outra personalidade capaz de destruir até mesmo quem ela ama. A paixão de Wolverine (Hugh Jackman) e de Ciclope nega qualquer tipo de ajuda, pois acredita que professor Xavier é o responsável por sua transformação.

Transtornada, ela se alia a Magneto Mística, Fanático e outros mutantes da Irmandade. Tanto para impedir a "cura", como para salvar Jean, Wolverine, Tempestade, Fera, Homem de Gelo e Kitty aceitam este confronto final.

Diferente dos dois primeiros filmes, X-Men: O Confronto Final não foi dirigido por Bryan Singer. O diretor foi comandar Superman - O Retorno e passou a bola para Brett Ratner, da série A Hora do Rush. A parte final do que foi anunciado como trilogia quase não saiu do papel devido aos salários exorbitantes exigidos pelo elenco. Além do cachê, Halle Berry pediu que a sua personagem ganhasse um destaque maior na trama. Outra condição da atriz foi que Tempestade finalmente voasse.

X-Men 3 conta com novos personagens. Fera, que é um dos mutantes mais queridos dos quadrinhos, brilha no filme. Além dele, Anjo, Fanático, Callisto, o Homem-Múltiplo e o garoto Leech também dão as caras. Para a surpresa dos espectadores, a cena final aparece só após todos os créditos. Durante as entrevistas para divulgação, Halle Berry já havia batido com a língua nos dentes e contado o desfecho.