O pano de fundo de Cleópatra é o Império Romano. Temendo a expansão dos romanos, Cleópatra (Elizabeth Taylor) procura Júlio César (Rex Harrison) para convencê-lo a formar uma aliança, pois só assim ela continuaria controlando o império egípcio. Usando seu charme, ela faz com que César desista de invadir o Egito, porém, o imperador é assassinado no senado romano.

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Cleópatra se volta então para seu substituto, o general Marco Antônio (Richard Burton), novamente com a intenção de proteger e ampliar seus poderes. Cleópatra o seduz, mas Marco Antônio torna-se frágil e submisso. E Otaviano, sobrinho de Júlio César, quer o poder de Roma e irá travar uma grande batalha contra Marco Antônio e Cleópatra.