"De Palma" traça um perfil irreverente, construído a partir de um sincero depoimento do diretor. O documentário aborda não só a sua vida e carreira, como também sua perspectiva singular sobre a arte do cinema e suas experiências marcantes no mercado cinematográfico, desde o começo, quando era conhecido como o bad boy da nova Hollywood, até os dias mais recentes, já reconhecido como um dos mais respeitados veteranos em atuação.