Desapegado, o executivo Ryan Bingham (George Clooney) tem como seu maior hobby viajar. Trabalhando em um escritório terceirizado que ajuda chefes de empresas em crise a demitir seus funcionários, ele passa a maior partes de sua vida voando pelo país, e raramente é encontrado em casa. Assim, ele não precisa ter relações mais duradouras com ninguém, nem mesmo com suas irmãs. E, até no amor, suas relações são casuais e sem qualquer tipo de compromisso.

Tudo muda, porém, quando a jovem Natalie Keener começa a trabalhar com ele. Querendo mostrar serviço, ela sugere ao chefe que economize nas viagens, e que faça todo o trabalho através da internet. A possibilidade de não poder mais viajar aterroriza Ryan, que já não consegue imaginar sua vida longe dos aeroportos. A incerteza sobre seu futuro na empresa, junto com a proximidade do casamento de sua irmã caçula, e sua relação com a bela Alex, faz com que Ryan passe a questionar se vale mesmo a pena não querer se apegar a nada.

Amor Sem Escalas é o terceiro filme do elogiado cineasta Jason Reitman, de Obrigado Por Fumar e Juno. O filme foi indicado a seis categorias no Globo de Ouro, se consagrando com o prêmio de melhor roteiro. A história foi baseada no livro de Walter Kirn, e adaptada por Jason e Sheldon Turner. Para o papel de Natalie, interpretada por Anna Kendrick, foram cogitadas as atrizes Emily Blunt e Ellen Page.