Em 1952, muito antes de se tornar o revolucionário de boina que incendiaria a América Latina (e também a África), Che Guevara era apenas Ernesto (Gael García Bernal), um rapaz argentino prestes a se formar em medicina. Mas a escola e a proximidade da formatura não seriam suficientes para impedi-lo de realizar um grande sonho: ao lado do amigo Alberto Granado (Rodrigo de la Serna), rodar a América do Sul, passando pela Patagônia, pelos Andes, por Macchu Picchu, por um leprosário peruano (Ernesto estava se especializando em lepra) e terminando na Venezuela. O percurso seria feito graças a La Poderosa, uma moto de 1939.

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Depois de muito planejamento, a dupla começa sua jornada, com uma parada estratégica na casa de Chichina (Mia Maestro), namorada de Ernesto. À medida que vão deixando para trás as pessoas e as paisagens conhecidas, Ernesto e Alberto precisam usar ora a lábia, ora a honestidade para comer e dormir; descobrem situações de miséria e injustiça, histórias de gente que perdeu o que tinha por causa de especuladores; e, no leprosário de San Pablo, à margem do Amazonas, chega o momento definitivo, o de escolher em que margem do rio se quer ficar.

Em Diários de Motocicleta é possível vislumbrar o que levou Ernesto a virar o Che e buscar mudança social, mas nem de longe se imagina que o rapaz que em 1952 dispensa as luvas para cuidar dos leprosos e ajuda miseráveis no deserto de Atacama falaria, 15 anos depois, em Havana, que os soldados da revolução deviam ser movidos pelo ódio, "o ódio intransigente do inimigo, que impulsiona para além das limitações naturais do ser humano e o converte numa efetiva, violenta, seletiva e fria máquina de matar".

Com este longa, Walter Salles entra no clube dos grandes diretores com reconhecimento nos Estados Unidos (o filme teve como produtor Robert Redford), e merecidamente: seu trabalho, em conjunto com a dupla protagonista (Rodrigo de la Serna é inclusive primo em segundo grau do Che), faz de Diários de Motocicleta um grande filme. O longa ganhou o Oscar 2005 de melhor canção, com Al Otro Lado del Río.