Desde os 13 anos, Aileen Wuornos (Charlize Theron) se prostitui nas ruas da Flórida, e sempre por muito pouco dinheiro. Ela só tem um amigo homem, um veterano do Vietnã que a acompanha nas bebedeiras. A vida não parece muito promissora, e antes de colocar um fim ao seu tormento ela decide entrar em um bar, onde conhece Selby (Christina Ricci), uma jovem lésbica que foi renegada pela própria família devido à sua orientação sexual.

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Inicialmente, Aileen não quer nada com a garota (romanticamente falando), mas reconhece pontos em comum e as duas começam uma amizade, que eventualmente se torna um caso. Convencida de que encontrou um amor, Aileen decide parar de se prostituir e arrumar um meio de vida decente, o que não consegue. Para sustentar a si e à amante, ela volta à antiga profissão, mas, durante um programa, mata o cliente. A partir daí, Aileen continuará matando, deixando atrás de si um rastro de crimes e colocando a polícia em seu encalço.

A verdadeira Aileen Wuornos matou sete homens, foi presa, julgada e executada em 2002, sendo tratada pela imprensa como a primeira mulher nos Estados Unidos a ser um serial killer. A diretora Patty Jenkins estava trabalhando no projeto do filme já há alguns anos e chegou a conhecer a assassina, que concordou em oferecer centenas de cartas que ela havia escrito e recebido. Monster - Desejo Assassino ganhou fama internacional ao dar o Oscar de melhor atriz a Charlize Theron. A sul-africana ganhou quase 15 quilos para fazer o papel e se submeteu a um processo de maquiagem que praticamente transformou a bela atriz.