Muita Calma Nessa Hora 2 se passa três anos depois da fatídica viagem a Búzios, quatro amigas se encontram no Rio de Janeiro. Estrella (Débora Lamm) acaba de retornar da Argentina, Aninha (Fernanda Souza) está impressionada com a consulta de uma vidente, Tita (Andréia Horta) passou uma temporada na Europa trabalhando como fotógrafa, e Mari (Gianne Albertoni) quer produzir um festival de música.

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Juntas novamente a aventura começa. Elas reencontram antigos conhecidos e conhecem novas figuras estranhas. A comédia de Felipe Joffily