Na nova aventura, os pequenos seres azuis, que marcaram a década de 80, tiveram que fugir de seu tranquilo vilarejo. Depois de centenas de anos vivendo no local, perseguidos por Gargamel, eles foram forçados a entrar em um portal que liga o mundo mágico ao mundo real.

Os Smurfs acabam caindo no Central Park em Nova Iorque, mas o vilão, interpretado pelo ator Hank Azaria, ainda está atrás deles. Voltar para a vila e evitar que sejam capturados por Gargamel, que também está no mundo dos humanos, é uma necessidade para essa turma que encontra abrigo na casa de um jovem casal.

Papai Smurf, Smurfette, Gênio e os demais Smurfs têm de driblar todas as confusões que acontecem no novo habitat. A maior dificuldade é conseguir se manter juntos diante de tantos perigos.